En una evaluación exhaustiva de una gran biblioteca de sustancias naturales en la fuente de rayos X PETRA III del DESY, los compuestos se unieron a una enzima central vital para la replicación del coronavirus. Los tres compuestos ya se utilizan como sustancias activas en medicamentos existentes, según ha informado el equipo liderado por Christian Betzel, de la Universidad de Hamburgo, y Alke Meents, de DESY en la revista Communications Biology. Sin embargo, queda por investigar si se puede desarrollar un fármaco corona sobre la base de estos compuestos y cuándo.
"Probamos 500 sustancias de la Biblioteca de Compuestos Naturales de Karachi para ver si se unen a la proteasa similar a la papaína del nuevo coronavirus, que es uno de los principales objetivos de un medicamento antiviral. Un compuesto que se une a la enzima en el lugar correcto puede hacer que deje de funcionar”, ha explicado el autor principal del estudio, Vasundara Srinivasan, de la Universidad de Hamburgo.
La proteasa similar a la papaína (PLpro ) es una enzima vital para la replicación del virus: cuando el coronavirus secuestra una célula, se ve obligada a producir bloques de construcción para nuevas partículas de virus. Estas proteínas se fabrican como una cadena larga. PLpro actúa como un par de tijeras moleculares, cortando las proteínas de la cadena. Si este proceso se bloquea, las proteínas no pueden ensamblar nuevas partículas de virus.
“Sin embargo, PLpro tiene otra función vital para el virus. Bloquea una proteína del sistema inmunológico, llamada ISG15, y eso debilita severamente la autodefensa de la célula. Con la inhibición de PL pro también podemos mejorar la respuesta inmune de la célula”, ha precisado Srinivasan.
Para los experimentos, se mezcló PL pro con cada una de las 500 sustancias naturales en una solución, dándoles la oportunidad de unirse a la enzima. No es posible ver si una sustancia se une a la enzima con un microscopio óptico convencional. En cambio, se cultivaron pequeños cristales a partir de las mezclas.
Cuando se iluminaron con los rayos X brillantes de PETRA III en la estación experimental P11, los cristales produjeron un patrón de difracción característico a partir del cual se puede reconstruir la estructura de la enzima hasta el nivel de átomos individuales. “A partir de esta información, podemos producir modelos tridimensionales de la enzima con resolución atómica y ver si una sustancia se une a ella y dónde”, ha señalado Meents.
La proyección mostró que tres fenoles se unen a la enzima: el hidroxietilfenol (YRL), aislado para los experimentos del árbol de henna Lawsonia alba, es un compuesto presente en muchos alimentos como el vino tinto y el aceite de oliva virgen y se usa como agente antiarrítmico. Por su parte, el hidroxibenzaldehído (HBA) es un agente antitumoral conocido que acelera la cicatrización de heridas y se aisló de la hoja de cobre Acalypha torta; mientras que el metildihidroxibenzoato (HE9), aislado de la caléndula francesa Tagetes patula, es un antioxidante con efecto antiinflamatorio y se encuentra en el té verde.
En pruebas de laboratorio posteriores, establecidas y realizadas por Hévila Brognaro en el grupo de Betzel, los tres fenoles redujeron la actividad de PLpro entre un 50 y un 70% en células vivas.
